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信號通路（細(xì)胞信號通路詳解）

mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo))是一種分子量為289 kDa的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶(PIKK)家族。該蛋白由一個催化激酶結(jié)構(gòu)域、一個FRB(FKBP12-雷帕霉素結(jié)合)結(jié)構(gòu)域、C-末端附近的一個預(yù)測的自抑制結(jié)構(gòu)域(抑制子結(jié)構(gòu)域)、氨基末端多達(dá)20個重復(fù)的HEAT基序以及FAT(FRAP-ATM-TRRAP)和FATC(FAT C-末端)結(jié)構(gòu)域組成。TOR的C末端與磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的催化結(jié)構(gòu)域高度同源。TOR蛋白在進(jìn)化上從酵母到人類都是保守的，人、小鼠和大鼠的mTOR蛋白在氨基酸水平上有95%的同源性。人mTOR基因編碼2549個氨基酸的蛋白質(zhì)，與酵母TOR1和TOR2的序列同源性分別為42%和45%。mTOR在參與控制細(xì)胞生長和增殖的信號通路中起中心作用(參考文獻(xiàn)1)。

mTOR通路受多種細(xì)胞信號的調(diào)控，包括有絲分裂生長因子、胰島素等激素、營養(yǎng)素(氨基酸、葡萄糖)、細(xì)胞能量水平和應(yīng)激條件。PI3K/Akt(v-Akt小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是通過mTOR傳遞信號的主要通路，在介導(dǎo)細(xì)胞存活和增殖中起重要作用。通過PI3K/Akt通路的信號是由與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合的生長因子的有絲分裂刺激啟動的。這些受體包括IGFR(胰島素樣生長因子受體)、PDGFR(血小板衍生生長因子受體)、EGFR(表皮生長因子受體)和HER家族。來自激活的受體的信號直接傳遞到PI3K/Akt通路，或者，也可以通過由致癌蛋白RAS激活的生長因子受體激活。RAS是另一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的中樞開關(guān)，而且已證實(shí)是MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵激活子。胰島素也可通過IRS1/2(胰島素受體底物-1/2)激活PI3K/Akt通路。胰島素結(jié)合激活I(lǐng)R(胰島素受體)酪氨酸激酶，使IRS1或IRS2磷酸化。PI3K通過P85調(diào)節(jié)亞基中的SH2(Src-Homology-2)結(jié)構(gòu)域與磷酸化IR結(jié)合。這種相互作用激活了p110催化亞基。然后，PI3K催化膜結(jié)合的PIP2(磷脂酰肌醇(4，5)二磷酸)轉(zhuǎn)化為PIP3(磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸)。PIP3然后與Akt的pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過二聚化和暴露其催化位點(diǎn)而導(dǎo)致Akt的激活。

AKT也可以被PDK-1(磷脂依賴激酶-1)磷酸化和激活。AKT直接磷酸化mTOR。AKT也可能通過TSC1/TSC2(結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體)的作用間接作用于mTOR。蛋白質(zhì)TSC1(Hamartin)和TSC2(Tuberin)的物理結(jié)合產(chǎn)生了抑制mTOR的功能復(fù)合體。最近的證據(jù)表明，TSC1/TSC2的抑制作用是通過TSC2失活Ras家族的小GTPase Rheb(RasHomolog Enriched In Brain)實(shí)現(xiàn)的。TSC2對Rheb具有GAP(GTPase-Activating Protein)活性，推測TSC1/TSC2復(fù)合物通過刺激Rheb的GTP水解來抑制mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。RHEB-GTP激活mTOR。PMA(佛波酯)也可以通過PKC(蛋白激酶-C)和RSK1(核糖體-S6激酶-1)抑制TSC1/2復(fù)合體，以及通過PKC激活S6K1而不依賴于Akt而導(dǎo)致mTOR磷酸化。AMPK(AMP(腺苷5‘-單磷酸)激活的蛋白激酶)也可以調(diào)節(jié)mTOR。AMPK對細(xì)胞內(nèi)AMP(5‘-單磷酸腺苷)/ATP(三磷酸腺苷)比值的升高非常敏感，因此是關(guān)鍵的能量敏感激酶。這一比例的增加促進(jìn)了上游激酶LKB1的磷酸化和激活，上游激酶LKB1是一種在Peutz-Jeghers綜合征中突變的人類腫瘤抑制因子。激活的AMPK反過來磷酸化TSC2(位于與Akt磷酸化的殘基不同的殘基上)，明顯促進(jìn)其激活。這反過來又抑制了mTOR活性的作用(參考文獻(xiàn)2，3和5)。

磷脂酸(PA)也能激活mTOR。有三種不同的酶可以產(chǎn)生PA：PLD(磷脂酶-D)、LPAAT(溶血磷脂酸酰基轉(zhuǎn)移酶)和DGK(二酰甘油激酶)。PLD被認(rèn)為是PA對mTOR信號的主要貢獻(xiàn)者。盡管如此，其他產(chǎn)生PA的酶也可以促進(jìn)mTOR的激活；據(jù)報道，LPAAT在一些腫瘤中升高，其過度表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化。血清刺激導(dǎo)致PLD激活，這與mTOR信號增強(qiáng)相關(guān)。血清是有絲分裂原的混合物，通過G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)或受體酪氨酸激酶(RTKs)發(fā)揮作用。PLD活性隨著兩種受體類型的刺激而增加。脂類如DAG(二酰甘油)和PA產(chǎn)生于膜結(jié)構(gòu)域中，在那里不同的脂質(zhì)代謝途徑之間保持著密切的聯(lián)系，從而產(chǎn)生適當(dāng)?shù)臅r空反應(yīng)。PLD和DGK可以并行運(yùn)行，但它們也可以在單個途徑中作為DAG和PAG生成酶。在哺乳動物細(xì)胞中，內(nèi)膜(如高爾基體)產(chǎn)生的PA主要是通過磷脂酰膽堿(PC)的PLD作用產(chǎn)生的。這種PA既可以作為信使，促進(jìn)囊泡分裂，也可以作為磷酸酶的底物，將PA轉(zhuǎn)化為DAG。因?yàn)镻C是哺乳動物膜中最豐富的脂質(zhì)，這個通路是DAG的強(qiáng)大供應(yīng)者，然后可以用作DGK底物(參考文獻(xiàn)4&5)。因此，已經(jīng)提出了幾種機(jī)制來解釋mTOR是如何受到生長因子和細(xì)胞能量水平的調(diào)節(jié)的。然而，關(guān)于mTOR是如何受壓力條件調(diào)節(jié)的，我們知之甚少。兩種應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白RTP801/Redd1和RTP801L/Redd2通過mTOR有效地抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。RTP801和RTP801L作用于AKT下游和TSC2上游，以抑制mTOR功能。另一種mTOR抑制劑是雷帕霉素。當(dāng)與其細(xì)胞受體FKBP12(FK506結(jié)合蛋白-12)絡(luò)合時，雷帕霉素直接與TOR結(jié)合以抑制下游信號(參考文獻(xiàn)6和7)。

mTOR的激活會導(dǎo)致幾個下游靶點(diǎn)的磷酸化。蛋白質(zhì)mTOR要激活其信號級聯(lián)，必須形成三元復(fù)合體mTORC1(mTOR復(fù)合體-1)和mTORC2(mTOR復(fù)合體-2)。雷帕霉素敏感的mTORC1控制著幾條共同決定細(xì)胞質(zhì)量(大小)的通路。雷帕霉素不敏感的mTORC2控制肌動蛋白細(xì)胞骨架，從而決定細(xì)胞的形狀。mTORC1(和可能的mTORC2)是多聚體，盡管會繪制為單體。mTORC1是由mTOR、RAPTOR(mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白)和G-BetaL(G-蛋白β亞基樣蛋白)組成的三元復(fù)合物。另一方面，mTORC2復(fù)合物由mTOR、G-BetaL和Rictor組成。mTOR下游研究最清楚的效應(yīng)器是兩條信號通路，它們平行作用，控制mRNA的翻譯。激活的mTOR介導(dǎo)eIF4EBP1(真核翻譯起始因子-4E結(jié)合蛋白-1)和核糖體蛋白p70S6K或S6K1(S6激酶)的磷酸化。4EBP1(又稱PHAS1)是一種能抑制eIF4F(真核細(xì)胞起始因子-4)復(fù)合物活性的小分子蛋白。在非磷酸化狀態(tài)下，4EBP1/PHAS1與eIF4F復(fù)合物的mRNA帽結(jié)合亞基eIF4E(真核翻譯起始因子-4E)緊密結(jié)合，從而抑制eIF4E啟動蛋白質(zhì)合成的活性。mTOR使4EBP1磷酸化，降低其與eIF4E的親和力，使兩種蛋白解離。然后eIF4E能夠與eIF4F的其他成分結(jié)合，這些成分包括大支架蛋白eIF4G(真核翻譯起始因子-4-γ)、依賴三磷酸腺苷的RNA解旋酶eIF4A(真核翻譯起始因子-4A)和eIF4B(真核翻譯起始因子-4B)，形成活性復(fù)合物。這種復(fù)合體促進(jìn)了帽子依賴蛋白的翻譯。凈效應(yīng)是具有5’-非翻譯區(qū)的mRNAs子集的翻譯增加，這些非翻譯區(qū)通常編碼與細(xì)胞周期中的增殖反應(yīng)和從G1期到S期的轉(zhuǎn)換相關(guān)的蛋白質(zhì)。這些mRNA包括編碼c-Myc、CCND1(Cyclin-D1)和鳥氨酸脫羧酶的那些。Cyclin-D1與CDK4結(jié)合，形成Rb(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白)磷酸化所需的復(fù)合物，促進(jìn)細(xì)胞周期和DNA復(fù)制。剝奪生長因子或抑制mTOR導(dǎo)致4EBP1去磷酸化，并與eIF4E重新結(jié)合，隨后帽特異性翻譯減少。mTOR還可能通過調(diào)節(jié)PP2A(蛋白磷酸酶-2A)的活性間接影響4EBP1的磷酸化狀態(tài)。mTOR下游的第二個主要效應(yīng)因子是S6K1絲氨酸/蘇氨酸激酶。在接收到PI3K/Akt通路介導(dǎo)的增殖上游信號后，mTOR磷酸化并激活S6K1。反過來，S6K1磷酸化并激活40S核糖體S6蛋白，促進(jìn)40S核糖體亞基募集到激活的翻譯多聚體中。特別地，具有5’-top(5’-T末端寡嘧啶)序列的mRNAs的翻譯被增強(qiáng)。這些具有5’-TOP的mRNAs主要編碼核糖體蛋白、延伸因子和IGF-II(胰島素樣生長因子-II)。S6K1的去磷酸化減少了蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)各組成部分的合成，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的顯著減少。mTORC1還通過磷酸化HIF1Alpha(缺氧誘導(dǎo)因子-1-Alpha亞單位)來調(diào)節(jié)VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)(參考文獻(xiàn)8，9和10)。

除了對翻譯的影響外，mTOR還通過調(diào)節(jié)RNA聚合酶I和III來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成，這兩個聚合酶負(fù)責(zé)核糖體和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA的轉(zhuǎn)錄。在適當(dāng)?shù)纳L信號如IGF1的存在下，mTOR與PI3K和MAPK通路一起調(diào)控Pol I介導(dǎo)的核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。也有證據(jù)表明，mTOR可能通過影響調(diào)控Rb上游CDK的Cyclin-D1和p27的穩(wěn)定性和表達(dá)來調(diào)節(jié)Rb的磷酸化狀態(tài)，從而對聚合酶產(chǎn)生作用。mTORC2可能通過一個小的Rho型GTPase和PKC向肌動蛋白細(xì)胞骨架發(fā)出信號。此外，mTORC2以生長因子依賴的方式控制激活的、GTP結(jié)合的rac1的形成。mTORC2還控制PKC-α(protein Kinase-C-Alpha，PKC-Alpha)的磷酸化和活化。mTOR作為增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的中樞調(diào)控因子，是治療腫瘤的理想靶點(diǎn)。通過對許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的廣泛闡明，mTOR激酶參與了整合外部信號和內(nèi)部信號的關(guān)鍵事件，協(xié)調(diào)細(xì)胞的生長和增殖。mTOR接收指示轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制是否應(yīng)該上調(diào)的信號，然后有效地將這些信號傳送到適當(dāng)?shù)耐緩健Ｔ谠S多癌癥類型中，通過mTOR傳遞信號的信號通路的多個組成部分是失調(diào)的。開發(fā)mTOR抑制劑是治療以mTOR信號通路失調(diào)為特征的惡性腫瘤的合理治療策略(參考文獻(xiàn)9&11)。

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